El divendres 04/07/2025 a les 10:00h la Sra. Laia Carballo ha fet la lectura de la seva tesi doctoral titulada: "miRNAs com a biomarcadors i moduladors en l'estenosi carotídia asimptomàtica: diagnòstic, pronòstic i vulnerabilitat de la placa", dirigida per la Dra. Carme Gubern Mérida i codirigida pel Dr. Joaquín Serena Leal i la Dra. Yolanda Silva Blas.
Abstract
L'ictus és una de les principals preocupacions de salut a nivell mundial, situant-se entre les principals causes de mortalitat i discapacitat a llarg termini. D’entre els seus subtipus, l’ictus isquèmic és el més freqüent, i la malaltia aterotrombòtica és responsable del 20-30% dels ictus isquèmics de causa coneguda. D’aquests, entre el 10-20% estan relacionats amb l’estenosi carotídia (EC). En aquest context, l’EC asimptomàtica (ECA) suposa un repte afegit, ja que els pacients presenten una estenosis significativa (> 70% d’estenosi) sense manifestacions clíniques, cosa que sovint fa que passi desapercebuda fins que provoca danys més greus. Aquesta manca de detecció es veu agreujada per la dificultat de predir quins pacients amb ECA tenen un risc més elevat de progressió o ruptura de la placa. Així, fins i tot un cop diagnosticada, continua sent complicat identificar quins pacients podrien beneficiar-se més de la revascularització afegida al millor tractament mèdic. Tot i que tractaments com l’endarterectomia carotídia i la col·locació d’un stent són eficaços, determinar quins pacients són candidats a beneficiar-se de la revascularització, minimitzant el risc de complicacions iatrogèniques, segueix essent un desafiament important. Actualment, l’absència d’eines diagnòstiques i pronòstiques fiables i no invasives limita la capacitat d’identificar adequadament les persones amb ECA, d’estratificar el seu risc d’ictus i de guiar les decisions clíniques. En aquest context, els microARNs (miARNs), petites molècules d’ARN no codificant que regulen l’expressió gènica, s’han postulat com a prometedors biomarcadors diagnòstics i pronòstics, degut a la seva estabilitat i al seu potencial regulador. A més, els miARNs també ofereixen una perspectiva valuosa sobre la fisiopatologia de la vulnerabilitat i la progressió de la placa, i podrien esdevenir dianes terapèutiques interessants.
L’objectiu d’aquesta tesi ha estat identificar miARNs específics, tant circulants com presents en plaques d’ateroma, que puguin servir com a biomarcadors per al diagnòstic i el pronòstic de l’ECA significativa, així com també com a possibles dianes terapèutiques. Per fer-ho possible, un dels objectius preliminars va ser l’establiment de controls endògens sòlids que garantissin una quantificació acurada i fiable dels miARNs mitjançant qPCR, tant en mostres de plasma com de placa, un requisit essencial per tal de dur a terme una recerca de biomarcadors robusta i reproduïble.
Aquesta tesi ha aportat diversos resultats clau. En primer lloc, s’han validat combinacions específiques de controls endògens estables per a cada condició experimental. En les mostres de plasma, els miR-XX1 i miR-XX2 s’han identificat com a miARNs de referència òptims per al diagnòstic d’ECA, mentre que els miR-XX5, miR-XX3 i miR-XX4 han demostrat una estabilitat consistent pel pronòstic d’aquesta patologia. En les mostres de placa d’ateroma, els miR-XX6, miR-XX7, miR-XX8 i miR-XX9 s’han validat com a controls endògens adequats per a la identificació de miARNs relacionats amb la vulnerabilitat de la placa en l’ECA. En segon lloc, s’han identificat cinc miARNs circulants qualitatius i dinou quantitatius com a possibles biomarcadors diagnòstics per a l’ECA significativa. D’entre els miARNs qualitatius, els miR-X14, miR-X11 i miR-X12 han mostrat un alt poder discriminatori, mentre que els miARNs quantitatius miR-X32 i miR-X29 s’han associat de manera estadísticament significativa amb el diagnòstic d’ECA. L’anàlisi de regressió logística multivariable, combinant miARNs qualitatius i quantitatius, ha destacat els miR-X32 i miR-X29 com a predictors sòlids, amb un rendiment diagnòstic excel·lent (AUC = 0.988), aportant valor diagnòstic addicional més enllà dels factors clínics convencionals. Finalment, pel que fa als biomarcadors pronòstics i a les possibles dianes terapèutiques, s’han analitzat els perfils d’expressió de miARNs en mostres de plasma i de placa d’ateroma de pacients amb ECA progressiva (ECAP) i estable (ECAE). Tot i que diversos miARNs circulants van mostrar potencial durant la fase de cribratge, cap d’ells va estar finalment validat com a biomarcador pronòstic fiable. En canvi, el miR-X34 ha estat identificat com a miARN significativament sobreexpressat en les mostres de placa de pacients amb ECAP, aportant una possible explicació molecular dels mecanismes associats a la vulnerabilitat de la placa. Mitjançant anàlisi in silico i revisió bibliogràfica, s’ha determinat que el miR-X34 podria modular la inestabilitat i la progressió de la placa mitjançant la regulació de set potencials dianes (PROT-30, PROT-2, PROT-4, PROT-10, PROT-20, PROT-22 i PROT-23), totes elles implicades en vies clau relacionades amb l’aterosclerosi. Aquests resultats proporcionen una base per a futurs estudis funcionals orientats a comprendre millor el rol del miR-X34 en l’aterosclerosi carotídia i la vulnerabilitat de la placa.
En conclusió, aquesta tesi aporta nous coneixements sobre el perfil dels miARNs associats a l’ECA i contribueix al desenvolupament d’eines diagnòstiques. Tot i que l’ús de miARNs circulants per predir la vulnerabilitat de la placa és encara complex, la identificació de miARNs específics a placa d’ateroma, com el miR-X34, ressalta el seu valor per aprofundir en la comprensió dels mecanismes fisiopatològics subjacents. Aquests resultats donen suport als esforços actuals per millorar el diagnòstic de l’ECA i desenvolupar estratègies de prevenció de l’ictus més precises i personalitzades per a aquests pacients.
