Un estudio que acaba de ser publicado en la revista “Cell Death Discovery”, del grupo Nature, describe por primera vez el papel clave de la sintasa de ácidos grasos (FASN) en la capacidad del sistema inmunitario para destruir tumores. La investigación, co-dirigida por el Dr. Javier A. Menendez y la Dra. Elisabet Cuyàs, del Programa ProCURE del Instituto Catalán de Oncología en Girona (ICO-Girona)-Instituto de Investigación Biomédica de Girona (IDIBGI), demuestra que la interrupción del funcionamiento de esta “factoría de producción de grasa” disminuye muy significativamente la capacidad de las células tumorales para defenderse del sistema inmunitario de nuestro organismo. La inhibición de FASN podría comenzar a explorarse como una nueva forma de inmunoterapia en el cáncer de mama.
FASN: un “escudo” para las células cancerosas
Para impulsar su rápido crecimiento, las células cancerosas suelen depender de un proceso conocido como «lipogénesis endógena», en el que son capaces de fabricar sus propios ácidos grasos. El enzima FASN desempeña un papel crucial en este proceso, ayudando a los tumores a sobrevivir, extenderse a otros órganos y resistir a los tratamientos. Hasta ahora no se conocía bien la contribución del FASN a la protección de los tumores frente al sistema inmunitario. Esta nueva investigación sugiere que FASN no es sólo un proveedor de combustible para el crecimiento del cáncer, sino que también actúa como un “escudo de defensa que permite a los tumores evadir los ataques de las células inmunes, en particular de los linfocitos T”, apuntan los investigadores.
La inhibición de FASN mejora la respuesta inmunitaria
Análisis bioinformáticos realizados en colaboración con el grupo del Dr. Miguel Ángel Pujana del Programa ProCURE del ICO-L’Hospitalet pusieron de manifiesto una mayor presencia de FASN en tumores de pacientes denominados “fríos”, es decir, carentes de actividad inmune contra las células cancerosas. Para demostrar la relación causal entre FASN y la tolerancia al sistema inmunitario, los investigadores crearon células cancerosas que carecían del gen FASN utilizando técnicas avanzadas como las “tijeras genéticas” CRISPR/Cas9. Descubrieron que, sin FASN, estas células tumorales eran mucho más vulnerables al ataque de las células T, los combatientes naturales del cáncer en nuestro organismo. En las pruebas, que fueron modeladas matemáticamente por el Prof. ICREA Tomás Alarcón y el Dr. Josep Sardanyés, del Centro de Recerca Matemàtica (CRM), las células cancerosas con un nivel bajo de FASN fueron destruidas mucho más rápidamente y por un menor número de células inmunitarias. Estos resultados demuestran que una función hasta ahora desconocida de FASN es proteger a las células cancerosas del “beso de la muerte”, el mecanismo tóxico que se dispara cuando un linfocito T entra en contacto con una célula tumoral, subraya el Dr. Menéndez.
¿Por qué es importante para el tratamiento del cáncer?
Las actuales inmunoterapias contra el cáncer, como los fármacos dirigidos a los puntos de control inmunitario PD-1 y PD-L1, ayudan al sistema inmunitario a reconocer y atacar las células cancerosas. Muchos tipos de cáncer, como el cáncer de mama, no responden inicialmente o desarrollan resistencia a estos tratamientos rápidamente. La Dra. Cuyàs señala que “el bloqueo de la factoría de grasa FASN es suficiente para células de cáncer de mama altamente resistentes a la inmunoterapia se hagan sensibles a los ataques tóxicos de los linfocitos T”. Esto respaldaría el valor de inhibir FASN como una nueva forma de potenciar la eficacia de la inmunoterapia en el cáncer de mama.
Un posible futuro terapéutico: Combinación de inhibidores de FASN con inmunoterapia
¿Cómo defiende FASN a las células tumorales de los linfocitos T? ¿Cómo explotar el papel de FASN como una nueva forma de inmunoterapia? Los investigadores descubrieron en primer lugar que FASN influye en la forma en que las células cancerosas gestionan su energía, en particular en sus mitocondrias (las centrales energéticas de la célula). Cuando se eliminó el FASN, la función de las mitocondrias se deterioró, lo que dio lugar a células cancerosas más débiles y más propensas a morir bajo el ataque inmunitario.
FASN también ayuda a las células cancerosas a controlar la PD-L1, una proteína que protege a los tumores del sistema inmunitario. La PD-L1 se sitúa en la superficie de las células cancerosas y ordena a las células T que se retiren, permitiendo que el cáncer crezca sin control. El estudio demostró que, sin FASN, las células cancerosas no podían mantener PD-L1 en su superficie. “FASN produce una «baliza de señalización» que se une a la proteína PD-L1 para protegerla y guiarla en su viaje desde el interior de la célula tumoral a su superficie”. Esto “podría abrir las puertas a nuevas formas de inmunoterapia combinando anticuerpos anti-PD-1/PD-L1 con inhibidores de FASN, los cuales impedirían el reciclaje de la proteína PD-L1 desde el interior celular”, apuntan los investigadores.
¿Y ahora, qué?
Este estudio revela que FASN, una enzima responsable de la producción de grasa en las células cancerosas, también desempeña un papel importante a la hora de ayudar a los tumores a eludir el sistema inmunitario. El bloqueo de FASN podría hacer que las células cancerosas fueran más vulnerables a las defensas naturales del organismo, aumentando la eficacia de las inmunoterapias. Este descubrimiento es prometedor para el desarrollo de nuevos tratamientos contra el cáncer y la mejora de los resultados de los pacientes que luchan contra cánceres resistentes a la inmunoterapia.
Puntos clave
Artículo de referencia: Cuyàs, E., Pedarra, S., Verdura, S. et al. Fatty acid synthase (FASN) is a tumor-cell-intrinsic metabolic checkpoint restricting T-cell immunity. Cell Death Discov. 10, 417 (2024). https://doi.org/10.1038/s41420-024-02184-z
